【药品名称】
通用名称:阿立哌唑片
英文名称:Aripiprazole Tablets
汉语拼音:Alipaizuo Pian
【成份】
本品主要成份是阿立哌唑。
化学名称为:7-[4-[4-(2,3- 二氯苯基 )-1- 哌嗪基 ] 丁氧基 ]-3,4- 二氢 -2(1 H )- 喹啉酮
分子式:C 23 H 27 Cl 2 N 3 O 2
分子量:448.39
【性状】
5mg 片为粉红色胶囊形双凸片,一面刻“5”,另一面刻“P”。
10mg 片为米黄色胶囊形双凸片,一面刻“10”,另一面刻“P”。
15mg 片为粉红色圆形双凸片,一面刻“15”,另一面刻“P”。
【适应症】
用于治疗精神分裂症。
成人
在精神分裂症患者的短期(4 周和 6 周)对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症
的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。
青少年
在一项 6 周的安慰剂对照试验中确立了阿立哌唑治疗青少年患者(13 ~ 17 岁)精
神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的
长期疗效。
【规格】(1)5mg(2)10mg(3)15mg
【用法用量】
口服,每日一次,不受进食影响。
成人
阿立哌唑的推荐起始剂量和治疗剂量是 10 或 15mg/ 天,不受进食影响。系统评估
显示阿立哌唑的临床有效剂量范围为 10 ~ 30mg/ 天。高剂量的疗效并不优于 10mg 或
15mg/ 天的低剂量。用药 2 周内(药物达稳态所需时间)不应增加剂量,2 周后,可根
据个体的疗效和耐受情况适当调整,但加药速度不宜过快。
青少年
阿立哌唑的推荐目标剂量为 10mg/ 天。起始每日剂量为 2mg,两天后递增至 5mg,
再过两天后递增至 10mg 的目标剂量。此后,以 5mg 的剂量幅度增加剂量,但每日最大
剂量不超过 30mg。与 10mg/ 天的剂量相比,30mg/ 天的剂量未出现疗效增加。
特殊人群的剂量
一般不需要根据年龄、性别、种族或肾、肝功能损害情况调整剂量。
同时服用 CYP3A4 抑制剂的剂量调整: 当同时服用酮康唑时,应将阿立哌唑的剂
量减至常用量的一半。停用 CYP3A4 抑制剂时,应增加阿立哌唑的剂量。
同时服用 CYP2D6 抑制剂的剂量调整: 当同时服用 CYP2D6 抑制剂(例如奎尼丁、
氟西汀或帕罗西汀)时,应将阿立哌唑的剂量至少减至其常用量的一半。停用 CYP2D6
抑制剂时,应增加阿立哌唑的剂量。
同时服用 CYP3A4 诱导剂的剂量调整: 当同时服用 CYP3A4 诱导剂(例如卡马西平)
时,阿立哌唑的剂量应加倍(至 20 或 30mg)。追加剂量应建立在临床评估基础之上。
当停用卡马西平时,阿立哌唑的剂量应降至 10 ~ 15mg。
从服用其它抗精神病药改用本品时
尚未系统评估精神分裂症患者从其它抗精神病药改用阿立哌唑或阿立哌唑与其它抗
精神病药联合用药的情况。虽然某些患者可能可以接受立即停用以前的药物,但逐渐停
药可能更恰当。在任何情况下,都应尽可能缩短抗精神病药的重叠用药时间。
【不良反应】
在 7,951 例精神分裂症、双相障碍躁狂发作和阿尔茨海默性痴呆成人患者参加的多
剂量、上市前临床试验中评价了阿立哌唑的安全性;其中暴露量约为 5,235 个病例年。
总计 2,280 例阿立哌唑服用者至少治疗了 180 天,1,558 例阿立哌唑治疗者至少治疗了 1
年。
在 1,686 例精神分裂症、双相躁狂、孤独症或抽动秽语综合征儿科患者(6 ~ 18 岁)
参加的多剂量临床试验中评价了阿立哌唑的安全性;其中口服阿立哌唑的暴露量约为
1,342 个病例年。总计 959 例儿科患者口服阿立哌唑至少 180 天,556 例儿科患者至少有
一年阿立哌唑的暴露。
阿立哌唑治疗的条件和疗程包括(类别有重叠)双盲、对照和非对照开放试验、住
院和门诊患者的试验、固定剂量和可变剂量的试验,以及短期和长期药物试验。
在服药期间的不良事件通过自发性报告,以及体格检查、生命体征、体重、实验室
分析和心电图(ECG)的结果获得。
不良事件发生率是指治疗中至少经历过一次所属类别不良事件病例的比例。某一事
件如为首次出现,或在接受治疗时比基线评价恶化,即认为该事件是由治疗引起的。没
有考虑通过研究者评估因果关系来选择不良事件,即全部报告的不良事件都被纳入统计。
【药物相互作用】
鉴于本品主要作用于中枢神经系统,在与其它作用于中枢神经系统的药物和乙醇合用
时应慎重。因其拮抗 α 1 - 肾上腺素能受体,故阿立哌唑有可能增强某些抗高血压药的作用。
其它药物影响阿立哌唑的可能性
阿立哌唑不是 CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CY-
P2C19 或 CYP2E1 酶的底物。也不进行直接的葡萄糖醛酸化。这说明阿立哌唑与这些酶
的抑制剂或诱导剂、或其它因素(如吸烟)之间不可能发生相互作用。
CYP3A4 和 CYP2D6 参与阿立哌唑的代谢。CYP3A4 诱导剂(如卡马西平)可以引
起阿立哌唑的清除率升高和血药浓度降低。CYP3A4 抑制剂(如酮康唑)或 CYP2D6 抑
制剂(如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀)可以抑制阿立哌唑消除,使血药浓度升高。
酮康唑: 同时服用酮康唑(200mg/ 天,连续 14 天)和 15mg 单剂量阿立哌唑,阿
立哌唑及其活性代谢物的 AUC 分别增加 63% 和 77%。没有对更高剂量(400mg/ 天)
的酮康唑进行研究。当同时服用酮康唑和阿立哌唑时,应将阿立哌唑的剂量降至常用剂
量的一半。预期其它 CYP3A4 强抑制剂(伊曲康唑等)有相似的作用,也需相应降低剂
量;没有对 CYP3A4 的弱抑制剂(红霉素、柚子汁等)进行研究。当停用联合治疗中的
CYP3A4 抑制剂时,应增加阿立哌唑的剂量。
奎尼丁: 同时服用10mg单剂量阿立哌唑和强力CYP2D6抑制剂—奎尼丁(166mg/天,
连续 13 天),阿立哌唑的 AUC 增加 112%,而其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的 AUC 降
低 35%。当同时服用奎尼丁和阿立哌唑时,应将阿立哌唑的剂量降至常用剂量的一半。
预期其它 CYP2D6 强抑制剂(如弗西汀或帕罗西汀)有相似的作用,因此,也需相应降
低剂量。当停用联合治疗中的 CYP2D6 抑制剂时,应增加阿立哌唑的剂量。
卡马西平: 同时服用卡马西平(200mg,每日 2 次,一种 CYP3A4 强诱导剂)和阿
立哌唑(30mg,每日 1 次),导致阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的 C max 和
AUC 都分别降低约 70%。当卡马西平与阿立哌唑同时使用时,阿立哌唑的剂量应加倍。
追加剂量应建立在临床评估基础之上。当停用联合治疗中的卡马西平时,阿立哌唑的剂
量应降低。
阿立哌唑影响其它药物的可能性
阿立哌唑与由细胞色素 P450 酶代谢的药物之间不可能发生重要的药代动力学相互
作用。在体内研究中,每日 10 ~ 30mg 剂量的阿立哌唑对 CYP2D6 底物(右美沙芬)、
CYP2C9 底物(华法林)、CYP2C19 底物(奥美拉唑、华法林)和 CYP3A4 底物(右
美沙芬)的代谢没有显著影响。另外,体外研究显示,阿立哌唑和脱氢阿立哌唑不影响
CYP1A2 参与的代谢。
乙醇: 在健康志愿者中将阿立哌唑与乙醇合并服用,对照组将安慰剂与乙醇合并服
用,两组受试者在大体运动技能或刺激反应方面没有显著差异。与大多数精神兴奋药物
一样,应建议患者在服用阿立哌唑时避免饮酒。
阿立哌唑与下列药物之间没有临床上重要的相互作用
法莫替丁: 同时服用阿立哌唑(单剂量 15mg)和单剂量 H 2 受体拮抗剂法莫替丁
40mg(强抑酸制剂)可降低阿立哌唑的溶解性,并因此减少阿立哌唑的吸收,阿立哌唑
和脱氢阿立哌唑的 C max 分别降低 37% 和 21%,吸收(AUC)分别减少 13% 和 15%。当
与法莫替丁联合用药时,不需要调整阿立哌唑的剂量。
丙戊酸盐: 当同时服用丙戊酸盐(500 ~ 1500mg/ 天)和阿立哌唑(30mg/ 天)时,
稳态下阿立哌唑的 C max 和 AUC 降低 25%。当与丙戊酸盐联合用药时,不需要调整阿立
哌唑的剂量。
锂盐: 因为锂不与血浆蛋白结合,不被代谢,几乎完全以原药形式排泄到尿液中,
所以阿立哌唑与锂盐之间不太可能发生药代动力学相互作用。连续 21 天同时服用治疗
量的锂盐(1200 ~ 1800mg/ 天)和阿立哌唑(30mg/ 天),未导致阿立哌唑或它的活性
代谢物—脱氢阿立哌唑的药代动力学发生具有临床意义的改变(C max 和 AUC 的增加小
于 20%)。当与锂盐联合用药时,不需要调整阿立哌唑的剂量。
右美沙芬: 连续 14 天服用阿立哌唑,10 ~ 30mg/ 天,不影响右美沙芬 O- 脱烷基
生成其主要代谢物右啡烷,已知此代谢途径依赖于 CYP2D6 活性。阿立哌唑对右美沙芬
经 N- 脱甲基生成代谢物 3- 甲氧基吗啡烷也没有影响,已知此代谢途径依赖于 CYP3A4
活性。当与阿立哌唑联合用药时,不需要调整右美沙芬的剂量。
华法林: 连续 14 天服用阿立哌唑,10mg/ 天,对 R 和 S 型华法林的药代动力学或
国际标准化比率的药效学终点没有影响,表明阿立哌唑对 CYP2C9 和 CYP2C19 代谢以
及高蛋白结合力的华法林的结合少有影响。当与阿立哌唑联合用药时,不需要调整华法
林的剂量。
奥美拉唑: 连续 14 天服用阿立哌唑,15mg/ 天,对健康志愿者服用单剂量 20mg 奥
美拉唑(CYP2C19 底物)的药代动力学没有影响。当与阿立哌唑联合用药时,不需要
调整奥美拉唑的剂量。
【禁忌】
已知对本品过敏的患者禁用。
【注意事项】
一般注意事项
1. 体位性低血压
阿立哌唑具有 α 1 - 肾上腺素能受体的拮抗作用,可能引起体位性低血压。在阿立哌
唑治疗成人精神分裂症(n=926)的 5 项短期安慰剂对照试验中,与体位性低血压相关
事件的发生率包括:体位性低血压(安慰剂 1%,阿立哌唑 1.9%)、体位性头晕(安慰
剂 1%,阿立哌唑 0.9%)和晕厥(安慰剂 1%,阿立哌唑 0.6%)。口服阿立哌唑的 6 至
18 岁儿科患者(n=732)的发生率包括(阿立哌唑组发生率,安慰剂组发生率)体位性
低血压(0.5%,0%)、体位性头晕(0.4%,0%)和晕厥(0.2%,0%)。在阿立哌唑治
疗成人双相障碍躁狂发作(n=597)的短期安慰剂对照试验中,与体位性低血压相关事
件的发生率包括:体位性低血压(安慰剂 0%,阿立哌唑 0.7%)、体位性头晕(安慰剂
0.5%,阿立哌唑 0.5%)和晕厥(安慰剂 0.9%,阿立哌唑 0.5%)。
体位性血压变化明显(定义是从仰卧到直立时收缩压至少降低 30mmHg)的发生率,
阿立哌唑与安慰剂之间无统计学差异(成人精神分裂症:阿立哌唑治疗患者为 14%,安
慰剂治疗患者为 12%;成人双相障碍躁狂发作:阿立哌唑治疗患者为 3%,安慰剂治疗
患者为 2%)。
阿立哌唑应慎用于已知心血管病(心肌梗死或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常念紊乱、幻觉行为、兴奋、夸大、猜疑 / 被害和敌对性)的症状量表亚集,PANSS 的阴
性症状量表是评估 7 个精神分裂症阴性症状(感情迟钝、情绪退缩、情感交流障碍、被
动情感淡漠回避社交、抽象思维困难、交谈缺乏自发性和流畅性、刻板思维)的症状量
表亚集。临床综合印象(CGI)评估反映一个非常熟悉精神分裂症表现的、熟练的观察
者对患者总体临床状态的印象。
在两项研究中分别确立了阿立哌唑 15mg、20mg 和 30mg 日剂量的有效性,在一项
研究中确立了阿立哌唑 10mg 剂量的有效性。在任何研究中都没有证据表明高剂量组优
于最低剂量组。
人群亚组分析未显示任何年龄、性别或种族因素差异。
在一项入组 310 例符合精神分裂症 DSM-IV 标准的住院患者或门诊患者的长期试验
中,患者使用其它抗精神病药物治疗症状稳定 3 个月或以上,停止这些患者正在使用的
抗精神病药,将他们随机分组接受阿立哌唑 15mg 或安慰剂,在长达 26 周时间内观察复
发情况。双盲治疗期间复发的定义是 CGI 改善评分 ≥5(最低程度加重),PANSS 敌意
或不合作评分 ≥5(中重度),或者 PANSS 总评分增加 ≥20%。与安慰剂比较,阿立哌
唑 15mg 在 26 周内使复发时间显著延长。
【药理毒理】
药理作用
阿立哌唑与 D 2 、D 3 、5-HT 1A 、5-HT 2A 受体具有高亲和力,与 D 4 、5-HT 2C 、5-HT 7 、
α 1 、H 1 受体以及 5-HT 再摄取位点具有中度亲和力。阿立哌唑是 D 2 受体和 5-HT 1A 受体
的部分激动剂,也是 5-HT 2A 受体的拮抗剂。
与其它具有抗精神分裂症的药物一样,阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但目前认为
是通过 D 2 和 5-HT 1A 受体的部分激动作用及 5-HT 2A 受体的拮抗作用的介导而产生。与其
它受体的作用可能产生阿立哌唑某些其它临床效应,如对 α 1 受体的拮抗作用可阐释其
体位性低血压现象。
毒理研究
遗传毒性
在 CHL 细胞体外染色体畸变试验中,在有或无代谢活化时阿立哌唑及其代谢物
(2,3-DCPP)致染色体断裂,代谢物 2,3-DCPP 在无代谢活化时使数目畸变增加。小鼠
体内微核试验结果为阳性,但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体
外细菌回复突变试验、细菌 DNA 修复试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠程序外 DNA
合成试验中结果为阴性。
生殖毒性
雌性大鼠交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予阿立哌唑 2、6、20mg/kg/ 天 [ 以 mg/m 2
计,分别相当于人最大推荐剂量(MRHD)的 0.6、2、6 倍 ],所有剂量组均观察到动
情周期紊乱及黄体增加,但未见对生育力的损害;6、20mg/kg 剂量组着床前丢失增加,
20mg/kg 组胎仔体重降低。雄性大鼠交配前第 9 周至整个交配期经口给予阿立哌唑 20、
40、60mg/kg/ 天(以 mg/m 2 计,分别相当于 MRHD 的 6、13、19 倍),60mg/kg 剂量
时发现精子生成障碍,40 和 60mg/kg 剂量时观察到前列腺萎缩,但未见对生育力的损害。
动物试验中阿立哌唑显示有发育毒性,包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。
妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿立哌唑 3、10、30mg/kg/ 天(以 mg/m 2 计,分别
相当于 MRHD 的 1、3、10 倍),30mg/kg 剂量组妊娠期轻度延长、胎仔发育轻微延迟
(胎仔体重降低)、睾丸未降发生率增加,10 和 30mg/kg 剂量组骨骼骨化延迟;对胚胎 -
胎仔或幼仔存活未见影响;10 和 30mg/kg 剂量组娩出的子代体重降低,30mg/kg 剂量组
肝膈侧结节及膈疝发生率增加(其它剂量组未进行检查);10 和 30mg/kg 剂量组子代阴
道开口延迟,30mg/kg 剂量组子代生殖功能受损(生育率、黄体数、着床和活胎数降低,
着床后丢失增加,可能是对雌性子代的影响所致);30mg/kg 剂量组可见母体毒性,但
没有证据显示阿立哌唑对发育的影响继发于母体毒性。妊娠大鼠在器官形成期静脉注射
阿立哌唑 3、9、27mg/kg/ 天,高剂量时观察到胎仔体重减轻和骨骼骨化延迟,并出现
了母体毒性。
妊娠兔在器官形成期经口给予阿立哌唑 10、30、100mg/kg/ 天(以 AUC 计分别
相当于 MRHD 的 2、3、11 倍;以 mg/m 2 计分别相当于 MRHD 的 6、19、65 倍),
100mg/kg 剂量组母体摄食量降低、流产率增加、胎仔死亡率增加,30 和 100mg/kg 剂量
组胎仔体重降低、骨骼异常(胸骨节融合)发生率增加。妊娠家兔在器官形成期静脉注
射阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/ 天,最高剂量时产生了显著的母体毒性,胎仔体重降低,
胎仔异常增加(主要是骨骼),以及胎仔骨骼骨化延迟增加,对胎仔的无影响剂量为
10mg/kg(以 AUC 计相当于 MRHD 的 5 倍,以 mg/m 2 计相当于 MRHD 的 6 倍)。
大鼠于围产期(从妊娠第 17 天至产后第 21 天)经口给予阿立哌唑 3、10、30mg/
kg/ 天(以 mg/m 2 计,分别相当于 MRHD 的 1、3、10 倍),30mg/kg 剂量组观察到轻
度的母体毒性和妊娠期轻度延长,死产增多,幼仔体重降低(持续至成年)和存活率下降。
大鼠于妊娠第 6 天至产后第 20 天静脉注射阿立哌唑 3、8、20mg/kg/ 天,8 和 20mg/kg/
天剂量组死产率增加,8 和 20mg/kg/ 天剂量组出生后早期胎仔体重和存活率降低,这些
反应出现于无母体毒性时,未见对子代出生后行为和生殖功能的影响。
致癌性
在 ICR 小鼠、SD 大鼠和 F344 大鼠上进行了终生致癌性试验。掺食法给予阿立哌唑
2 年,ICR 小鼠给药剂量为 1、3、10、30mg/kg/ 天,F344 大鼠给药剂量为 1、3、10mg/
kg/ 天,SD 大鼠给药剂量为 10、20、40、60mg。另外,SD 大鼠经口给予阿立哌唑 2 年,
剂量为 10、20、40、60 mg/kg/ 天(按 mg/m 2 计,相当于 MRHD 的 3 至 19 倍)。在雄
性小鼠和大鼠中,未见肿瘤生成。在雌性小鼠中,3 ~ 30mg/kg 剂量组(以 AUC 计为
MRHD 的 0.1 ~ 0.9 倍;以 mg/m 2 计为 MRHD 的 0.5 ~ 5 倍)垂体腺瘤、乳腺腺癌和腺
棘皮瘤的发生率增加。在雌性大鼠中,掺食法剂量为10mg/kg/天(以AUC为MRHD的0.1
倍,以 mg/m 2 计为 MRHD 的 3 倍)时,乳腺纤维腺瘤的发生率增加;在给口给药剂量
为 60mg/kg/ 天(以 AUC 为 MRHD 的 14 倍,以 mg/m 2 计为 MRHD 的 19 倍)时,肾上
腺皮质癌及合并肾上腺皮质腺瘤 / 癌的发生率增加。
长期给予其它抗精神分裂症药物后,发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变,
并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑致癌性试验中,没有测定血清催乳素水平。但是,
掺食法重复给药 13 周试验中,在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时观察到雌性小鼠
血清催乳素水平升高。掺食法重复给药 4 周和 13 周试验中,在与乳腺和垂体肿瘤相关
的给药剂量时,雌性大鼠血清催乳素水平未见升高。催乳素介导的啮齿类动物内分泌肿
瘤与人体风险的相关性尚不清楚。
幼龄动物毒性
幼龄大鼠从离乳(21 日龄)开始至发育成熟(80 日龄)经口给予阿立哌唑 10、
20、40 mg/kg/ 天,阿立哌唑引起了死亡、中枢神经系统症状、记忆和学习能力受损、
性成熟延迟。40 mg/kg/ 天组的雌雄大鼠中观察到死亡、活动减少、后肢外张、弓背、
共济失调、震颤及其它中枢神经系统症状,此外,在雄性大鼠中还观察到性成熟延迟。
在所有剂量组观察到剂量依赖性的记忆和学习能力受损、自发活动增加以及垂体(萎缩)、
肾上腺(肾上腺皮质肥大)、乳腺(增生和分泌物增加)和雌性生殖器官(阴道粘膜粘
液化、子宫内膜萎缩、卵巢黄体数减少)的组织病理学变化。雌性生殖器官的病变被认
为继发于血清催乳素水平升高。无法确定未见明显不良影响剂量(NOAEL),并且,
在考察的最低剂量 10mg/kg/ 天时,相对于青少年采用儿童最大推荐剂量(15 mg/ 天)
时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量(AUC 0-24 )没有安全范围。2 个月恢复期
后,所有药物相关效应均可逆转,并且在幼龄大鼠中所观察到的大部分药物反应在先前
开展的成年大鼠试验中也可观察到。
幼龄犬(2 个月龄)经口给予阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/ 天连续 6 个月,观察到震颤、
活动减少、共济失调、斜卧和后肢活动受限等中枢神经系统症状。与对照组相比,所有
给药组雌性犬的平均体重和体重增重降低,最高达 18%。无法确定 NOAEL,并且在试
验的最低剂量 3 mg/kg/ 天时,相对于青少年采用儿童最大推荐剂量(15 mg/ 天)时阿立
哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量(AUC 0-24 )没有安全范围。2 个月恢复期后,所
有药物相关效应均可逆转。
其他毒性
在白化大鼠剂量达 60mg/kg 的 26 周重复给药毒性试验和剂量为 40、60mg/kg(以 mg/
m 2 计分别相当于 MRHD 的 13 倍和 19 倍,以 AUC 计分别相当于 MRHD 的 7 至 14 倍)
的 2 年致癌性试验中,阿立哌唑引起白化大鼠视网膜变性。对白化小鼠和猴未引起视网膜
变性。尚未开展其他进一步评价其作用机制的研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。
药物滥用与依赖性
在人体上尚未进行阿立哌唑滥用、耐受或躯体依赖的系统性研究。在猴躯体依赖试
验中,突然停药后观察到了戒断症状。临床试验中未见出现药物渴求行为的倾向,但这
些研究不系统,不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经系统活性药物一旦上市
将被误用、转用和 / 或滥用。因此,应仔细评估病人的药物滥用史,并密切观察这种病
人有无误用或滥用(如,产生耐药性、用药量增加、药物渴求行为)征兆。
【药代动力学】
一、据国外文献报道:
根据推测,阿立哌唑的活性主要源于母体药物—阿立哌唑,较小程度上是来自它的
主要代谢物—脱氢阿立哌唑,后者显示了与母体药物相似的对 D 2 受体的亲和力,血浆
含量是母体药物暴露量的 40%。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别约为
75 小时和 94 小时。给药 14 天内两种活性成分达到稳态浓度。阿立哌唑的蓄积可以从其
单剂量药代动力学得到预测。稳态时,阿立哌唑的药代动力学与剂量成正比。阿立哌唑
主要通过肝脏代谢消除,两个参与代谢的 P450 酶是 CYP2D6 和 CYP3A4。
吸收
阿立哌唑片口服后吸收良好,血浆浓度在 3 ~ 5 小时内达到峰值,片剂的绝对口服
生物利用度是 87%。阿立哌唑可以单独服用或与食物一起服用。与标准高脂肪膳食一起
服用阿立哌唑 15mg 片,没有显著影响阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的 C max
和 AUC,但使阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的 T max 分别推迟了 3 小时和 12 小时。
分布
静脉给药后,阿立哌唑的稳态分布容积很高(404 L 或 4.9 L/kg),表明在体内分布
广泛。在治疗浓度时,99% 以上的阿立哌唑及其主要代谢物与血清蛋白结合,主要是血
清白蛋白。健康男性志愿者连续 14 天服用阿立哌唑 0.5 ~ 30mg/ 天,剂量依赖性的 D 2
受体结合说明阿立哌唑可以通过血脑屏障。
代谢和消除
阿立哌唑主要通过三种生物转化途径代谢:脱氢化、羟基化和 N- 脱烷基化。根据
体外试验的结果,CYP3A4和CYP2D6参与脱氢化和羟基化,CYP3A4参与N-脱烷基化。
阿立哌唑在体循环中是主要的药物成分。在稳态时,其活性代谢物脱氢阿立哌唑占血浆
中阿立哌唑 AUC 的 40% 左右。
约 8% 的白种人缺乏代谢 CYP2D6 底物的能力,被分类为代谢低下者(PM),其
它为代谢充分者(EM)。与 EM 比较,PM 的阿立哌唑暴露量大约增加 80%,活性代谢
物暴露量大约减少 30%。这导致 PM 的阿立哌唑总活性药物成分暴露高出 EM 约 60%。
在 EM 中合并使用阿立哌唑和 CYP2D6 抑制剂,例如奎尼丁,可导致阿立哌唑血浆暴露
量增加 112%,因此需要进行剂量调整。阿立哌唑在 EM 和 PM 中的平均消除半衰期分
别约为 75 小时和 146 小时。阿立哌唑不抑制或诱导 CYP2D6 代谢途径。
口服单剂量 [ 14 C] 标记的阿立哌唑后,在尿液和粪便中分别回收了大约 25% 和 55%
的放射活性。1% 以原药经尿液排出,18% 以原药经粪便排出。
特殊人群
通常不需要根据患者的年龄、性别、种族、吸烟状况、肝功能或肾功能调整阿立哌
唑的剂量。儿科患者(10 ~ 17 岁)给予阿立哌唑(20 ~ 30 mg)时,经体重校正的阿
立哌唑清除率与成人清除率相似。阿立哌唑在特殊人群中的药代动力学如下:
肝功能低下
在一个以不同程度肝硬化(Child-Pugh分类A、B、C)的患者为对象的单剂量试验(阿
立哌唑 15mg)中,与健康受试者比较,轻度肝功能损害(HI)受试者阿立哌唑的 AUC
增加了 31%,中度 HI 受试者增加了 8%,重度 HI 受试者减少了 20%。这些变化都不需
要剂量调整。
肾功能低下
在严重肾功能低下(肌酐清除率 <30mL/min)患者中,阿立哌唑(单剂量 15mg)
和脱氢阿立哌唑的 C max 分别增加 36% 和 53%,但阿立哌唑的 AUC 降低 15%,脱氢阿立
哌唑的 AUC 增加 7%。阿立哌唑原药和脱氢阿立哌唑的肾脏排泄量小于给药量的 1%。
对于肾功能低下的受试者,不需要剂量调整。
老年患者
在正式单剂量(阿立哌唑 15mg)药代动力学研究中,老年(≥65 岁)受试者比较低
年龄受试者(18 ~ 64 岁)的阿立哌唑清除率低 20%。但在精神分裂症患者的人口药代
动力学分析中没有发现年龄差异。同样,老年患者多剂量给药后的药代动力学与青年健
康受试者的相似。不建议对老年患者调整剂量。
性别
女性受试者的阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的 C max 和 AUC 比男性受试
者的高 30% ~ 40%,女性受试者的阿立哌唑表观口服清除率相对降低。但这些差异在
很大程度上可以解释为男女体重差异(25%)。不推荐因性别差异调整剂量。
种族
虽然没有对种族因素进行专门的药代动力学研究,但阿立哌唑人口药代动力学评价
并没有显示具有临床意义的种族差异。不需要因种族差异调整剂量。
吸烟状态
根据用人肝脏酶进行的体外试验结果,阿立哌唑不是 CYP1A2 的底物,也不参与直
接的葡萄糖醛酸化。因此,吸烟不会影响阿立哌唑的药代动力学。与这些体外试验结果
一致,群体药代动力学评价未显示吸烟者和非吸烟者之间存在显著的药代动力学差异。
不需要因吸烟状况调整剂量。
二、据国内研究资料报道:
在健康中国人体内的单次及多次药代动力学研究结果显示,阿立哌唑在 10mg 到
30mg 的剂量范围内,AUC 0-t 和 C max 与剂量呈线性比例关系。片剂口服后吸收迅速,血
药浓度在 2 ~ 5 小时内达到峰值,消除半衰期为 63~75 小时。阿立哌唑及其代谢物在受
试者体内有蓄积,连续给药的情况下约需 14 天左右达到稳态血药浓度,达稳态后的血
药浓度约为单次给药后血药浓度峰值的 5 ~ 6 倍。
【贮 藏】
遮光,密封,在干燥处保存。
【包 装】
塑瓶包装:30 片 / 瓶、60 片 / 瓶、90 片 / 瓶。
双铝包装:7 片 / 盒、10 片 / 盒、20 片 / 盒、30 片 / 盒。
【有 效 期】
24 个月
【执行标准】
YBH00492020
【批准文号】
5mg: 国药准字 H20203074
10mg:国药准字 H20203075
15mg:国药准字 H20203076